Stellen Sie sich vor, Sie spazieren durch die wunderbarsten Museen unserer Welt und die dort ausgestellten Artefakte würden plötzlich zum Leben erwachen. Dies ist die Prämisse der NACHTS IM MUSEUM-Filme, die weltweit ihr Publikum begeisterten und insgesamt über eine Milliarde Dollar eingespielt haben. Nun steht das dritte Abenteuer an und die Figuren dürfen auf ihrem Trip um den Globus ihr bislang spektakulärstes Abenteuer erleben.
Ben Stiller schlüpft wieder in die Rolle des Museumswächters Larry Daley, Shawn Levy firmiert erneut als Regisseur und Produzent und setzt zum dritten Mal ein „Who's Who" der Comedy-Stars in Szene.
Als sich die Ausstellungsstücke des New Yorker Naturhistorischen Museums, die nachts zum Leben erwachen, plötzlich merkwürdig zu benehmen beginnen, muss Larry herausfinden warum. Er ist inzwischen der Chef des Nachtbetriebs im Museum geworden. Er stellt fest, dass die altägyptische Tafel, die auf mysteriöse Weise die Exponate zum Leben erweckt, zerfällt und wohl nur im British Museum in London restauriert werden kann. Larry, der alles tun würde, um seine „Museumsfamilie" zu retten, reist mit seinem Sohn Nick und anderen Artefakten von New York nach London, um das Geheimnis der antiken Tafel zu enträtseln.