Am 26. November 1956 gelangt Fidel Castro (Demián Bichir) zusammen mit achtzig Rebellen auf der Yacht ‚Granma‟ nach Kuba. Einer von ihnen ist Ernesto „Che“ Guevara (Benicio Del Toro), ein argentinischer Arzt, der mit Castro das Ziel teilt, die korrupte Diktatur von Fulgencio Batista zu stürzen. Che erweist sich als ein unverzichtbarer Kämpfer, der die Kunst des Guerillakrieges rasch meistert. Wegen seines großen Einsatzes im Kampf wird er von seinen Kameraden und der kubanischen Bevölkerung schnell akzeptiert und verehrt. CHE – REVOLUCION folgt Ernesto Guevaras Weg während der kubanischen Revolution und zeigt seinen Aufstieg vom Arzt zum Kommandeur und schließlich zum Helden der Revolution.