Wade Wilson ist Söldner und Soldat in einer Spezialeinheit. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach ist sein Gesicht entstellt, aber sein Körper hat übernatürliche Selbstheilungskräfte entwickelt. Wilson nimmt sein Alter Ego Deadpool an. Mit schwarzem Sinn für Humor und ausgestattet mit neuen Fähigkeiten, begibt sich der unkonventionelle Marvel-Held auf die Jagd nach Ajax, der es auf seine Freundin Vanessa abgesehen hat.