Die USA im Jahr 1962: Dr. Don Shirley ist ein begnadeter klassischer Pianist und geht auf eine Tournee, die ihn aus dem verhältnismäßig aufgeklärten und toleranten New York bis in die amerikanischen Südstaaten führt. Als Fahrer engagiert er den Italo-Amerikaner Tony Lip. Lip ist ein Mann der Arbeiterklasse, dessen Schulbildung nur bis zur siebten Klasse reicht, und der sich bislang mit Gelegenheitsjobs über Wasser gehalten und etwa als Türsteher gearbeitet hat. Während der langen Fahrt, bei der sie sich am sogenannten Negro Motorist Green Book orientieren, in dem die wenigen Unterkünfte und Restaurants aufgelistet sind, in dem auch schwarze Gäste willkommen sind, entwickelt sich langsam eine Freundschaft zwischen den beiden sehr gegensätzlichen Männern.