Gemeinsam mit seinem besten Freund Steve besucht der 16-jährige Darren (Chris Massoglia) den kuriosen "Mitternachtszirkus" und trifft auf den Spinnenbeschwörer Larten Crepsley (John C. Reilly), der in Wahrheit ein echter Vampir ist. Crepsley verwandelt Darren zur Hälfte in einen untoten Blutsauger, der damit zu einem unfreiwilligen Neuzugang in der grotesken Gemeinschaft umherziehender Artisten des Sonderbaren wird, die vom Schlangenjungen über den Wolfsmenschen und dem riesigen Marktschreier (Ken Watanabe) bis zur bärtigen Lady (Salma Hayek) reicht. Mit seinen neugewonnenen Vampirkräften erkundet Darren ab sofort die ungeahnte Welt der Dunkelheit und sorgt aus Versehen dafür, dass ein 200 Jahre alter Waffenstillstand zwischen zwei feindlichen Vampirfamilien gebrochen wird. Inmitten eines tödlichen Vampirkrieges muss er nun ums Überleben und um den Rest Menschlichkeit in ihm kämpfen.

Basierend auf der Buchserie von Darren Shan lässt Regisseur Paul Weitz („About a Boy") in "Mitternachtszirkus - Willkommen in der Welt der Vampire" eine unheimliche Märchenwelt lebendig werden.