Ex-CIA-Agent Frost (Denzel Washington) steht auf der falschen Seite: Vor Jahren hat er US-Militärgeheimnisse an Nordkorea verraten. Jetzt wartet er als Gefangener der CIA an einem geheimen Ort auf seinen Prozess, in dem er als Kronzeuge aussagen soll. Doch dazu kommt es nicht. Plötzlich wird das „Safe House“ von einem Killerkommando attackiert und dem Erdboden gleichgemacht.
Nur knapp kann Frost mit Hilfe seines Bewachers, dem jungen Spezialagenten Weston (Ryan Reynolds), entkommen. Aber wer will Frost mundtot machen? Terroristen? Oder ist es gar jemand aus der CIA-Chefetage? Je länger das Katz-und-Maus-Spiel dauert, desto unklarer wird, wer wem trauen kann. Bis beim furiosen Showdown die Wahrheit schließlich ans Licht kommt.