Die Agenten (Josh Brolin) und Alejandro (Benicio Del Toro) kehren zurück an die US mexikanische Grenze. Hier eskaliert der Drogenkrieg, seit die mexikanischen Kartelle begonnen haben, Terroristen über die Grenze in die USA einzuschleusen. Um von US Seite aus im Gegenschlag einen Krieg der verfeindeten Drogenkartelle anzuzetteln, soll die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführt werden. Mit dem hat Alejandro jedoch noch eine ganz andere Rechnung offen.