FBI-Agent Neville Flynn (Samuel L. Jackson) muss nach einem Mord an einem prominenten Staatsanwalt aus Los Angeles dem einzigen Augenzeugen, Sean Jones (Nathan Phillips), auf dem Flug von Hawaii nach Los Angeles Geleitschutz geben. Jones soll vor dem Schwurgericht in Los Angeles aussagen, doch der flüchtige Mörder, Eddie Kim, will das um jeden Preis verhindern. Kim, einer der meistgesuchten Kriminellen Amerikas, schreckte schon nicht davor zurück, den gegen ihn ermittelnden Staatsanwalt beiseite zu räumen, es bleibt also nur noch Sean Jones. Sein Ziel ist, dass Jones das Flugzeug nicht lebend verlässt. Hunderte von giftigen Schlangen jeder Art und Größe werden von ihm und seinen Schergen in den Frachtraum des Flugzeugs geschmuggelt, um nach dem Start zeitversetzt freigelassen zu werden. Durch das Inhalieren von Pheromonen reagieren die Reptilien aggressiver als gewöhnlich, zerstören Betriebsanlagen, terrorisieren und töten Passagiere und Crewmitglieder. Agent Flynn und die Flugbegleiterin Claire Miller (Julianna Margulies) bemühen sich, keine Panik aufkommen zu lassen, denn sie haben sich zwei Ziele gesetzt: Das Flugzeug sicher nach Los Angeles zu bringen und Sean Jones vor den zu Bestien gewordenen Schlangen zu schützen!