Während der blutige Kampf zwischen den aristokratischen Vampiren und den barbarischen Lycan-Werwölfen ungebrochen weitergeht, versuchen die schöne Blutsaugerin Selene (KATE BECKINSALE) und der Halb-Lycan Michael (SCOTT SPEEDMAN) gemeinsam hinter das Geheimnis ihrer seit Jahrhunderten verfeindeten Blutlinien zu kommen. Dafür müssen sie die alte Fehde, die zwischen ihren Stammbäumen herrscht, bis an ihren Ursprung zurückverfolgen. Ihre Suche führt zu einer finalen Schlacht, die den Krieg zwischen Vampiren und Werwölfen auf immer beenden soll.

Angesiedelt vor einer märchenhaften Gothic-Kulisse, gelingt es Len Wiseman, der bereits 2003 bei dem erfolgreichen Vorgänger Regie führte, den Vampir- und Werwolf-Mythos für das 21. Jahrhundert mit bombastischen Actionsequenzen als visuellen Rausch neu zu interpretieren.